本季主要讲述了Sam和Dean两兄弟摒弃前嫌，一同阻止魔鬼路西法与大天使米迦勒展开毁灭性大战，并从路西法手中拯救人类世界的故事。天使Zachariah和路西法先后透露说，大天使米迦勒与堕天使路西法将要进行一场毁灭性的大战。 为发挥最佳实力，二者需要附身于人类，而Dean与Sam分别就是二者的最佳容器。天使们相信这是早已注定好的历史，不可以被更改，但天使与魔鬼进入容器时必须经过容器本人许可。Dean不愿意看到文明世界被天地大战摧毁，更不愿意看到兄弟相残，拒绝米迦勒进入他的身体。 他更希望靠自己的力量铲除魔王，并且也不相信Sam会答应路西法的要求。但Sam曾听信恶魔谎言一事让Dean疏远了Sam，这让路西法有了可趁之机。